????? 我們對(duì)糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)可能有助于識(shí)別患者體內(nèi)心血管損傷的潛在生物化學(xué)前體。由于每位肥胖或糖尿病患者所伴隨的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激程度不盡相同，因此有必要對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)。歐洲糖尿病指南提出在T2DM中蛋白尿仍然是最有力的心血管事件及心力衰竭預(yù)測(cè)因子，并且推薦利用尿白蛋白排泄率對(duì)糖尿病患者進(jìn)行危險(xiǎn)分級(jí).

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炎癥性因子

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?????? 炎癥通路激活在高血糖癥和胰島素抵抗與內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的病因?qū)W通路中具有重要的作用。許多研究者提供了大量關(guān)于T2DM患者中炎癥性細(xì)胞因子和化學(xué)因子的調(diào)節(jié)及其與血管損傷之間的關(guān)系重要的證據(jù)。在基于人口的前瞻性EPIC（歐洲前瞻性癌癥與營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究）研究中一項(xiàng)病例對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示IL-1β和IL-6的聯(lián)合升高能夠獨(dú)立地引起T2DM患者風(fēng)險(xiǎn)增加。這提示低等級(jí)的炎癥反應(yīng)在糖尿病患者發(fā)病機(jī)制中占有重要作用。一項(xiàng)橫斷面分析表明與無(wú)T1DM者相比，IL-6和膠原蛋白原在T1DM患者體內(nèi)表達(dá)水平明顯增加，并與肥胖和血糖控制情況無(wú)關(guān)（1）。另一項(xiàng)研究顯示IL-6在進(jìn)行PCI術(shù)處于高血糖狀態(tài)的糖尿病患者的體內(nèi)表達(dá)明顯上升，而且與氯吡格雷和阿司匹林服用情況成反比（2）。

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血管鈣化標(biāo)志物

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????? 血管鈣化是糖尿病患者動(dòng)脈粥樣硬化的病理學(xué)標(biāo)志。目前研究結(jié)果提示過(guò)量的促鈣化因子聚集和抑制鈣化因子減少可能參與這一過(guò)程（3）。來(lái)自人外周血的循環(huán)成骨細(xì)胞在體內(nèi)和體外都具有鈣化的能力（4）。這些能夠表達(dá)骨蛋白（如骨鈣素和骨堿性磷酸酶）的細(xì)胞被認(rèn)為是循環(huán)的骨祖細(xì)胞，并可能參與血管鈣化和動(dòng)脈粥樣硬化。初步臨床研究發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈僵硬與骨髓來(lái)源細(xì)胞的成骨過(guò)程激活相關(guān)（5）。近期，實(shí)驗(yàn)證實(shí)了一種循環(huán)炎癥性單核細(xì)胞的亞型，叫做骨髓鈣化細(xì)胞（myeloid calcifying cells，MCCs）。這種細(xì)胞涉及血管鈣化并在T2DM患者體內(nèi)高表達(dá)。MCCs已經(jīng)被報(bào)道具有抗血管生成作用，從而進(jìn)一步導(dǎo)致糖尿病的血管疾病表型。因此，MCCs在糖尿病危險(xiǎn)分層中可能作為一個(gè)重要的指標(biāo)。

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糖基化終產(chǎn)物（Advanced glycation and products , AGEs）

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?????? 越來(lái)越多的證據(jù)顯示AGEs可能成為糖尿病患者體內(nèi)潛在心血管生物標(biāo)志物。AGEs是一個(gè)廣泛糖基化蛋白的大家族，并能夠在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中由于新陳代謝增加而形成（6）。目前關(guān)于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中存在AGEs已經(jīng)被廣泛認(rèn)識(shí)（7）。值得注意的是在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭幸种?/font>AGEs的合成能夠預(yù)防或者減輕動(dòng)脈粥樣硬化（8）。利用自發(fā)熒光反應(yīng)檢測(cè)糖尿病患者皮膚的AGEs含量可以為患者危險(xiǎn)分級(jí)提供重要的信息。一項(xiàng)涉及972名糖尿病的調(diào)查顯示將皮膚AGEs納入U(xiǎn)KPDS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后，使得27%患者的危險(xiǎn)等級(jí)發(fā)生改變：從低等級(jí)變?yōu)楦叩燃?jí)（9）。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)在UKPDS風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估>10%的糖尿病患者中當(dāng)皮膚AGEs超過(guò)總體的中位數(shù)者其10年心血管事件發(fā)生率明顯升高（(56% vs. 39%）（9）。近期通過(guò)串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)了兩種主要的AGEs：甲基乙二醛衍生的5-氫-5甲基咪唑啉酮（methylglyoxal-derived 5-hydro-5-methylimidazolone ,MG-H1）和羧甲基化賴氨酸（Nε (carboxylmethyl) lysine,CML），它們?cè)谟邪Y狀頸動(dòng)脈斑塊的患者體內(nèi)表達(dá)明顯高于無(wú)癥狀者（10）。MG-H1和CML與IL-8和MCP-1等炎癥細(xì)胞因子含量增高有關(guān)，并且和MMP-9活性增加相關(guān)，這提示AGEs也可為預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組成及穩(wěn)定性提供信息。對(duì)于AGEs的認(rèn)同是基于阻斷它們的合成可以有效地緩解糖尿病相關(guān)的血管功能失調(diào)的病理學(xué)特征改變。通過(guò)交聯(lián)阻斷劑ALT-711降解AGEs可以降低動(dòng)脈脈壓和改善大動(dòng)脈的順應(yīng)性（11）。利用苯磷硫胺可以阻斷富AGE飲食所引起的微動(dòng)脈或大動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)和氧化應(yīng)激反應(yīng)（12）?；谝陨系膶?shí)驗(yàn)，AGEs的形成可能是引起血管炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和最后斑塊的不穩(wěn)定性等的上游事件（8）。